Сибирские ученые работают над созданием новых лекарств против устойчивых грибов и бактерий

 

Кристаллы усниновой кислоты

Потенциал усниновой кислоты

Ученые постоянно сталкиваются с проблемой развития устойчивости бактерий и грибов к существующим лекарственным средствам. Появление супербактерий и супергрибов, невосприимчивых сразу к нескольким классам препаратов, делает борьбу с инфекциями крайне сложной задачей. Одно из решений этой проблемы — поиск совершенно новых структур молекул, которые пока не применялись в клинической практике и к которым микроорганизмы еще не выработали резистентность.

Исследователи из Австралии в рамках инициативы CO ADD (Community for Open Antimicrobial Drug Discovery) проводили тестирование библиотек препаратов со всего мира на наличие антибактериальной и противогрибковой активности. Приняли участием в этой программе и специалисты из Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН, предоставив ряд соединений.

«Одно из веществ, которое мы отправляли в рамках этого взаимодействия, — производное усниновой кислоты, содержащее атом селена. Коллеги из Австралии опубликовали статью, посвященную изучению противогрибковых свойств селенсодержащих соединений, которые были получены от разных научных групп. Несмотря на умеренную активность конкретно этого соединения, работа имела важное значение, так был продемонстрирован вклад селена в противогрибковые свойства, поскольку замена атома селена на серу приводила к полной потере целевой активности. Тем самым подчеркивается важность выбора правильного химического элемента для достижения терапевтического эффекта», — рассказывает главный научный сотрудник лаборатории физиологически активных веществ НИОХ СО РАН профессор РАН, доктор химических наук Константин Петрович Волчо.

Усниновая кислота — вещество, добываемое из лишайников. Она известна с XIX века и использовалась ранее повсеместно, вплоть до появления первых пенициллиновых антибиотиков. «Хотя вещество обладает хорошими антибактериальными свойствами, оно небезопасно для приема внутрь, так как способно повредить печень. Именно этот фактор существенно ограничивает область его практического применения, позволяя использовать усниновую кислоту преимущественно наружно. С другой стороны, если мы модифицируем вещество и уйдем от токсичности, то будут потеряны и антимикробные свойства», — отметила ведущий научный сотрудник лаборатории физиологически активных веществ НИОХ СО РАН доктор химических наук Ольга Анатольевна Лузина. Опубликованное в этой статье соединение — одно из немногих производных усниновой кислоты, имеющее модификации, способствующие снижению токсичности, но при этом проявляющее противогрибковую активность.

В лаборатории физиологически активных веществ НИОХ СО РАН производные усниновой кислоты исследуются не только на противогрибковую и антибактериальную активность, но и на другие важные свойства. В частности, проводится оценка их возможного противоопухолевого действия, где уже получены обнадеживающие результаты.

 Химики-органики за работой по синтезу противогрибковых препаратов

Как ученые обновляют азольные антимикотики

Часто вместо поиска новых соединений применяется прием, когда уже существующие антимикотики немного меняют, чтобы преодолеть резистентность грибов к ним. Такой подход помогает продержаться какое-то время, пока разрабатываются лекарства с новыми механизмами действия. 

Например, сейчас интенсивно ведутся исследования по созданию новых вариантов азольных антимикотиков, обладающих противогрибковым действием. Эту работу ученые НИОХ СО РАН ведут совместно с коллегами из Турции из Университета Хаджеттепе (Анкара). Их гипотеза состояла в том, что замена традиционного ароматического фрагмента в азольной структуре на монотерпеноидный компонент (монотерпены — это мажорные компоненты скипидара, которые легкодоступны и сами по себе демонстрируют умеренную противогрибковую активность) позволит новым соединениям стать более эффективными. Они смогут проще преодолевать клеточную мембрану и быстрее достигать своей целевой мишени. Для подтверждения таких предположений используется молекулярное моделирование (докинг).

Докинг — это виртуальная проверка, как будущая молекула лекарства взаимодействует с нужным участком (активный центр) белка-мишени. Метод позволяет заранее предсказать лучшую конструкцию будущей молекулы, сэкономив время и ресурсы. Так, команда ученых из НИОХ СО РАН и Университета Хаджеттепе смоделировала новые соединения, виртуально присоединив к антимикотику азолу природный компонент — монотерпен. Затем лучшие из предложенных соединений были синтезированы и испытаны коллегами из Турции на клинических изолятах — образцах грибов, непосредственно выделенных из тканей и жидкостей больных людей и демонстрирующих высокую резистентность к азольным антибиотикам. Ожидания полностью оправдались: созданные молекулы оказались примерно в сто раз эффективнее популярного флуконазола, став отличным кандидатом для будущих лекарств.

Сложности борьбы с грибковыми инфекциями

Разработка лекарств против грибов — задача непростая. Причина кроется в том, что это более сложные организмы, чем бактерии, их обмен веществ схож с человеческим, поэтому найти уникальную мишень, специфичную только для грибов, крайне затруднительно. Перед исследователями стоит важная задача: убить патоген, не навредив организму пациента. Совместно с турецкими коллегами российским специалистам удалось добиться положительных результатов в решении этой проблемы.

«Продолжается активная работа по совершенствованию азольных антимикотиков. Ведь найденные активные соединения можно дополнительно модифицировать, усиливая их эффективность. Главное достижение на сегодняшний день — появление эффективных противогрибковых препаратов, работающих против стойких патогенов. Перспективы дальнейших исследований огромны. Мы верим, что совсем скоро удастся справиться с резистентностью микроорганизмов, найдя уникальные средства для улучшения лечения сложных инфекций, таких как туберкулез, — прокомментировал Константин Волчо. — Работы по поиску инновационных агентов для борьбы с туберкулезом, направленные на преодоление резистентности, планировалось начать в 2023 году совместно с лабораторией академика Дмитрия Олеговича Жаркова из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН в рамках важнейшего инновационного проекта государственного значения, но финансирование пока так и не началось. В случае успеха этот подход позволит существенно повысить эффективность имеющихся противотуберкулезных лекарственных средств».

Ирина Баранова