Научный сотрудник Лаборатории медицинской химии Новосибирского института органической химии СО РАН (НИОХ СО РАН), кандидат химических наук Анастасия Олеговна Финке в рамках молодежного инициативного конкурса получила грантовую поддержку Российского научного фонда (РНФ) на реализацию проекта создания селективных агентов для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями на основе изохинолиновых алкалоидов.
Перспективным направлением в создании фармакологически ценных агентов является направленная трансформация растительных алкалоидов. Нативная биологическая активность и полифункциональность этих соединений открывают широкие возможности для селективных модификаций с целью получения активных производных, направленных на борьбу с социально-значимыми заболеваниями, в частности на заболевания центральной нервной системы.
Одним из подходов модификации вторичных растительных метаболитов является введение гетероциклических фармакофорных групп в структуру природного остова, что позволяет усилить их базовую биологическую активность, подавив при этом ряд побочных эффектов и уменьшить токсичность.
Известно, что апорфиновые алкалоиды имеют огромный потенциал в качестве селективных агентов при борьбе с нейродегенеративными заболеваниями.
Проект, на реализацию которого Анастасией Олеговной Финке получен грант РНФ, посвящен разработке селективных и универсальных методов модификаций полициклических изохинолиновых алкалоидов апорфинового типа - глауцина ((S)-1,2,10,11-тетраметоксиапорфина) и (R)-11-гидрокси-2,10-диметоксиапорфина по различным положениям апорфинового остова с введением триазольных, пиримидиновых и аминопропаргильных заместителей. Полученные производные будут изучены на предмет ингибирующей активности ацетилхолинэстеразы и цитотоксичности.
Несмотря на перспективность апорфиновых алкалоидов как привилегированных структур для разработки агентов против когнитивных дисфункций, их синтетический потенциал практически не изучен, а разнообразие функциональных производных ограничено.
Как рассказала Анастасия Олеговна Финке, в рамках проекта она занимается разработкой подходов модификаций изохинолиновых алкалоидов апорфинового типа. Один из объектов исследования, алкалоид глауцин, является доступным вторичным метаболитом растений рода Glaucium flavum L. семейства Papaveraceae. Для сравнения влияния абсолютной конфигурации асимметрического центра апорфинового остова на селективность действия на конкретные биологические мишени, вторым объектом исследования был выбран (R)-11-гидрокси-2,10-диметоксиапорфин, получаемый через апоморфиновую перегруппировку. Сами по себе исходные объекты исследования уже обладают определенной биологической активностью, что делает их перспективной платформой для получения фармакологически ценных агентов. С фундаментальной точки зрения проект интересен разработкой новых и универсальных методов для модификаций алкалоидов апорфинового ряда. При этом стоит отметить, что встречающиеся в литературных источниках примеры модификаций алкалоидов указанного структурного типа немногочисленны.
Практическая сторона исследования заключается в получении новых азотсодержащих гетероциклических производных данных алкалоидов и поиска среди синтезированных производных соединений-лидеров путем биологического скрининга.
«Работать с природными объектами непросто, - отмечает Анастасия Олеговна. - В частности, полифункциональность растительных алкалоидов и некоторые структурные особенности требуют тщательного подхода при разработке селективных методов их трансформаций и последующей очистки полученных производных. Но развитие новых направлений в области химии природных соединений стоят усилий ввиду их перспективности».
Проект Анастасии Финке демонстрирует, как фундаментальные исследования могут привести к практическим прорывам в лечении социально-значимых заболеваний. Подробности о гранте РНФ можно найти на официальном сайте фонда https://rscf.ru/project/25-73-00210/.