Шесть молодых ученых НИОХ СО РАН признаны победителями Конкурса на получение грантов РНФ «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов в 2024 году.
Представляем проект 24-73-00139 «Рациональный дизайн новых производных Проттремина, содержащих монотерпеновые фрагменты, в качестве противопаркинсонических агентов» старшего научного сотрудника Лаборатории физиологически активных веществ Отдела медицинской химии НИОХ СО РАН к.х.н. Николая Сергеевича Ли-Жуланова.
«Цель проекта – дизайн и синтез новых агентов с противопаркинсонической активностью, способных восстанавливать маркеры двигательной и исследовательской активности, - рассказал к.х.н. Николай Ли-Жуланов. - Болезнь Паркинсона является хроническим нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся прогрессивной потерей дофаминовых нейронов в черной субстанции головного мозга. В 2016 году этот диагноз был поставлен более чем 6 миллионам пациентов, что в 2.4 раза выше, чем в 1990 году. Основными симптомами болезни являются моторные дисфункции: тремор, постулярная неустойчивость, ригидность и брадикинезия, а также немоторные симптомы - снижение или потеря обоняния, нарушения сна, что ухудшает качество жизни пациентов. Главной причиной болезни и ее симптомов является гибель дофаминовых нейронов, преимущественно, в черной субстанции мозга, ведущая к дефициту дофамина и разбалансировке нейромедиаторных систем. В большинстве случаев болезнь Паркинсона диагностируется у пациентов в возрасте 60–65 лет, но известны случаи диагностирования и в возрасте до 50 лет. В настоящее время стандартом для купирования симптомов болезни Паркинсона является препарат «Леводопа». Однако, как показывают исследования, он не восстанавливает и не защищает от гибели дофаминовые нейроны, может способствовать усилению нейродегенерации. Недостатками терапии является то, что у пациентов, с течением времени, может проявиться дискинезия, вызванная «Леводопой» и возникнуть быстрый переход из состояния удовлетворительной двигательной активности к обездвиженности на фоне длительного приема. Поэтому необходима разработка препаратов, способных как купировать симптомы, так и защищать дофаминовые нейроны от гибели.
Разработанный ранее в лаборатории физиологически активных веществ НИОХ СО РАН монотерпеноид (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол (Проттремин) показал высокую противопаркинсоническую активность на мышах и крысах в дозе 20 мг/кг, усиливая маркеры двигательной и исследовательской активности. В дальнейшем были получены различные производные Проттремина. Так, его тио-производное демонстрирует высокую активность в дозе 1 мг/кг (в 20 раз активнее Проттремина) устраняя двигательные симптомы, и защищая дофаминовые нейроны от гибели. Однако найденное соединение обладает высокой острой токсичностью, что делает важной разработку его структурных аналогов, которые бы сочетали высокую активность с низкой токсичностью. Хотя молекулярный механизм действия Проттремина до сих пор не установлен, анализ накопленных знаний «структура-активность» позволяет планировать перспективные направления дальнейших трансформаций. Проект, реализуемый при поддержке РНФ включает в себя несколько задач, направленных на создание новых производных Проттремина. Успешная реализация проекта позволит идентифицировать перспективные агенты для борьбы с болезнью Паркинсона, выявить новые высокоэффективные потенциальные кандидаты для выбора соединения-лидера.
Лично для меня этот проект является важным шагом в моей научной карьере. Мне всегда нравилась химия, в свое время я успешно поступил на ФЕН НГУ. На третьем курсе заинтересовался биохимией, биологией, всем, что связано с живыми организмами и начал работать в лаборатории органического синтеза Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН. Темой моих исследований был синтез и модификация наночастиц для доставки лекарств в клетки эукариот. Все изменило знакомство с главным научным сотрудником Лаборатории физиологически активных веществ Отдела медицинской химии НИОХ СО РАН д.х.н. Константином Петровичем Волчо. Он рассказал о направлениях работы лаборатории, и я понял, что мне это очень интересно: здесь и медицинская химия, и биология, и фармакология, и органический синтез. Все тесно переплетено, взаимно дополняет друг друга, и можно развиваться в любом направлении, имея в виду конечный результат: создание нового лекарственного препарата. Сама по себе научная работа – это творческий процесс с вполне ощутимым результатом, который будет применен, а не осядет на книжных полках. Есть чувство причастности к решению большой, глобальной задачи – остановить распространение опасных заболеваний, помочь больным людям, и это вдохновляет меня заниматься научными исследованиями в лаборатории физиологически активных веществ».