В Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН разрабатываются контраст-реагенты для магнитно-резонансной томографии, не содержащие тяжёлых металлов. Победителем грантового конкурса Российского научного фонда (РНФ) 2023 года стал проект «Контраст-реагенты для МРТ на основе дендримеров, целиком собранных из нитроксильных радикалов», представленный заведующим лабораторией азотистых соединений НИОХ СО РАН, к.х.н., доцентом Игорем Анатольевичем Кирилюком.
Лаборатория азотистых соединений была организована в 1980 году д.х.н., профессором Леонидом Борисовичем Володарским на основе группы, созданной в 1974 году. С 1998 года по март 2018 года лабораторию возглавлял профессор Игорь Алексеевич Григорьев, директор Новосибирского института органической химии с 2002 по 2012 год. Научное направление лаборатории возникло в результате исследования химии бифункциональных органических производных гидроксиламина. Дальнейшее развитие этой тематики привело к разработке оригинальных методов синтеза разнообразных гетероциклических соединений, оксимов, нитронов и стабильных нитроксильных радикалов.
«Вектор исследований по использованию нитроксильных радикалов в биофизических исследованиях был задан в свое время сотрудниками биофизической группы из Института химической кинетики и горения СО РАН Львом Вайнером и Валерием Храмцовым - рассказал руководитель проекта, заведующий лабораторией азотистых соединений НИОХ СО РАН, к.х.н. Игорь Анатольевич Кирилюк. – Успешное сотрудничество с учёными из этой группы способствовало появлению новых методов исследования живых систем, в основе которых лежит использование стабильных нитроксильных радикалов. Для этого в нашей лаборатории на базе нитроксильных радикалов были разработаны молекулярные зонды, позволяющие измерять кислотность среды, концентрацию тиолов и скорость образования активных метаболитов кислорода в биологических образцах. Некоторые из созданных нашим коллективом зондов до сих пор считаются наилучшими. Недавняя новая разработка нашей лаборатории – нитроксильные радикалы, отличающиеся очень высокой устойчивостью в живых системах. С помощью таких радикалов можно буквально заглянуть внутрь живого организма и даже отдельной живой клетки с помощью методов магнитного резонанса. Одна из наиболее перспективных областей их практического применения – магнитно-резонансная томография.
Согласно экспертным оценкам, применение магнитно-резонансной томографии в медицине становится всё более зависимым от контраст-реагентов. В 2019 г около 60% всех МРТ исследований мозга и около 40% вообще всех МРТ исследований (всего около более 40 млн томограмм ежегодно) были записаны с использованием контраст-реагентов. Сегодня все допущенные до медицинского применения контраст-реагенты для МРТ сделаны на основе тяжёлых металлов, главным образом, гадолиния. Между тем, соединения гадолиния токсичны и могут вызывать, в частности, неизлечимый нефрогенный системный фиброз. Это побудило ввести ограничения на применение этих препаратов в медицинской диагностике как со стороны Минздрава России, так и со стороны медицинских организаций в Европе и США. В связи с этим во многих лабораториях мира сегодня ведутся работы по поиску замены гадолиниевым контраст-реагентам. В частности, для этого предложено использовать наночастицы или макромолекулы, к которым присоединено множество нитроксильных радикалов.
Однако все известные контраст-реагенты на основе наночастиц, дендримерных и полимерных структур содержат невысокую массовую долю нитроксильного радикала – лишь как покрытие на внешней стороне или как включения в полимерную матрицу. Большинство нитроксильных радикалов быстро восстанавливаются в неактивные диамагнитные продукты в живых тканях, поэтому химики вынуждены буквально «прятать» нитроксильные фрагменты в полимерной матрице, покрывать их цепочками полиэтиленгликоля или других полимеров, чтобы как-то увеличить время их жизни. Такое «разбавление» приводит к понижению плотности радикалов в структуре, уменьшению обменных взаимодействий и падению релаксивности контраст-реагента.
Использование в качестве структурных фрагментов ранее синтезированных в лаборатории пространственно затруднённых радикалов пирролидинового ряда, показавших очень высокую устойчивость в крови, позволит предотвратить быструю гибель радикальных центров, не ограничивая их контакт со средой. В нашем проекте мы намерены синтезировать на основе таких радикалов би- и трифункциональные блоки (конструкционные элементы), из которых будут собираться дендримерные структуры путём последовательного наращивания слоёв с разветвлением. Таким образом, образующийся дендример будет представлять собой полирадикал, полностью состоящий из нитроксильных фрагментов. Ранее никто таких дендримеров не делал. Высокая устойчивость пространственно затрудненных нитроксильных радикалов позволяет отказаться от дополнительного экранирования радикального центра полиэтиленгликолем или другими полимерными фрагментами, ограничившись лишь введением гидрофильных полярных групп для обеспечения растворимости и подавления нежелательных взаимодействий с липофильными компонентами крови, клетками сосудов и окружающих тканей. Высокая плотность нитроксильных (радикальных) фрагментов согласно литературным данным, способствует нелинейному росту релаксивности. Это исследование позволит создать высокоэффективные и малотоксичные полностью органические контраст-реагенты для МРТ».
Результатом проекта, над реализацией которого работает коллектив лаборатории азотистых соединений НИОХ СО РАН, станет получение дендримерных полирадикалов, целиком состоящих из нитроксильных фрагментов. Эти особенности позволят добиться высокой релаксивности, что сделает эти полностью органические структуры конкурентоспособными как контраст-реагенты для МРТ. В перспективе эти новые реагенты смогут заменить токсичные соединения гадолиния при проведении МРТ диагностики, тем самым сделав этот метод более безопасным.
Разработанные в ходе реализации проекта методы построения полирадикальных дендримерных структур могут быть в дальнейшем использованы и для других целей, например, модификации поверхностей имплантов (стентов, протезов и др.) с целью повышения их биосовместимости.
«Синтез нитроксильных радикалов - направление, которое является визитной карточкой НИОХ СО РАН в мировом научном сообществе, - прокомментировала работу лаборатории директор Новосибирского института органической химии СО РАН, д.ф.-м.н., профессор Елена Григорьевна Багрянская. - Прежде всего, это синтез и применение рН-чувствительных радикалов для живых систем и пространственно затрудненных радикалов с рекордной стабильностью в живых тканях. Ученые из лаборатории азотистых соединений хорошо известны во всем мире, неоднократно выступали на международных конференциях. Я уверена, что результаты выполнения гранта РНФ, несомненно, будут впечатляющими и практически важными. Известно, что токсичность нитроксильных радикалов мала, и они являются антиоксидантами. Поэтому следует ожидать, что контрастные реагенты на их основе будут конкурентноспособными при условии дальнейшей оптимизации релаксивности. На эту работу и нацелен грант РНФ».
Пресс-центр НИОХ СО РАН